伴隨著藥品4+7集中帶量采購和國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的通告的下發(fā)，從政策和國內(nèi)已上市的外用制劑的質(zhì)量等角度考慮，外用制劑按照質(zhì)量和療效與參比制劑一致原則進(jìn)行申報，是一件迫在眉睫的事情。基于此，上海博悅生物科技有限公司建立了皮膚外用制劑研發(fā)平臺。

一、外用制劑國內(nèi)外法律法規(guī)

表1   國內(nèi)外藥政機構(gòu)發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則

二、外用制劑的研發(fā)

參考國內(nèi)外的相關(guān)指導(dǎo)原則及文獻(xiàn)，針對皮膚外用仿制藥的研發(fā)提出了處方組成（Q1）、處方用量（Q2）和微觀結(jié)構(gòu)（Q3）一致的要求，Q3一般是指pH值、乳滴粒徑、藥物粒徑、流變學(xué)特性、藥物晶型、體外釋放速率等指標(biāo)。關(guān)于外用制劑的輔料均為大分子化合物，輔料的定性和定量也存在極大的挑戰(zhàn)，關(guān)于微觀結(jié)構(gòu)的表征更具有復(fù)雜性。

上海博悅生物科技有限公司基于國內(nèi)外法律法規(guī)進(jìn)行制劑處方和工藝開發(fā)，應(yīng)用質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）的基本理念，首先確定皮膚外用制劑的質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品概況（QTPP）和關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）。通過詳細(xì)的風(fēng)險評估并清楚的識別CMAs和CPPs，確定好參數(shù)后，應(yīng)用實驗設(shè)計以最終建立設(shè)計空間以及可行的控制策略，最終確定處方組成和工藝參數(shù)。

皮膚外用制劑的質(zhì)量除了常規(guī)檢測的性狀、鑒別、含量均勻度、防腐劑含量、抗氧化劑含量、pH值、粘度、有關(guān)物質(zhì)、含量以外，針對混懸型外用制劑還需要關(guān)注粒度、晶型等指標(biāo)。另外關(guān)于皮膚外用制劑還需要關(guān)注流變學(xué)特性檢測、體外釋放試驗和體外透皮試驗的研究。以下重點介紹以下流變學(xué)特性、體外釋放速率（IVRT）和體外皮膚滲透研究(IVPT)。

流變學(xué)特性：

流變學(xué)特性高度依賴于關(guān)鍵材料屬性（CMAs）和關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs），穩(wěn)定性和物理外觀也取決于流變特性，詳細(xì)的流變學(xué)表征為產(chǎn)品在保質(zhì)期內(nèi)可能沉降或分離提供了寶貴的見解。因此，密切關(guān)注流變學(xué)特性可以指導(dǎo)產(chǎn)品開發(fā)和確保產(chǎn)品的質(zhì)量。

流變學(xué)特性包括粘度曲線、流變表征之屈服應(yīng)力（流動性和鋪展性）、線性粘彈性（LVR振幅掃描）、觸變性等參數(shù)。局部外用制劑與其不同，從外用制劑從包裝容器中被擠出的那一刻開始到在皮膚上涂抹均勻的過程中，外用制劑的內(nèi)部結(jié)構(gòu)和性能都在發(fā)生著微觀的變化。而正是這種看不見的微觀變化最終對于制劑中活性成分的透皮吸收產(chǎn)生著影響，也正是這種微觀動態(tài)變化與藥物療效間的關(guān)系，才使得局部外用制劑被列為復(fù)雜制劑的原因之一。

體外釋放速率（IVRT）:

體外釋放速率可能不能完全反應(yīng)藥物透皮遞送的速率，但可通過釋放速率的變化推測藥物的物理化學(xué)性質(zhì)（微觀結(jié)構(gòu)）及工藝參數(shù)的變化而引起制劑的質(zhì)量差異，此類差異可能會影響制劑的療效。

體外皮膚滲透研究（IVPT）：

使用有區(qū)別力的體外滲透測試（IVPT）建立藥品的特征滲透曲線，對于產(chǎn)品生命周期管理內(nèi)的變更控制具有重要的意義，同時也是一種可用于證明等效性的滲透動力學(xué)測試。

三、外用制劑研發(fā)平臺介紹

研發(fā)平臺的主要儀器如下：